Die Genetik von Autismus und ADHS – was Erblichkeit wirklich bedeutet

Die Auswahl menschlicher Embryonen nach statistischen Risikoprofilen klingt nach ferner Zukunft, ist aber längst das Geschäft einer wachsenden Branche. Wie groß das Interesse bereits ist, zeigt eine Umfrage unter der US-Bevölkerung: Etwa ein Drittel der Befragten gab an, eine künstliche Befruchtung eigens dafür in Betracht zu ziehen, um ein polygenes Embryo-Screening nutzen zu können.

In solchen Scores wird das geschätzte Erkrankungsrisiko zusammengefasst — für Krankheiten, deren genetische Grundlage komplex ist und die vielfach erst aus dem Zusammenspiel von Erbgut und Umwelt entstehen. Die Scores selbst aber sind bislang überwiegend aus Daten von mittelalten oder älteren Menschen europäischer Abstammung abgeleitet, bei denen die betreffenden Krankheiten erst im Laufe des Lebens ausgebrochen sind — eine schmale Grundlage für Vorhersagen über ein Kind, das noch nicht geboren ist. Und ausgerechnet die Umwelt- und Lebensstilfaktoren, die an der Entstehung mitwirken, fließen in die Scores nicht zwangsläufig ein.

Das zweite Problem liegt weniger im Labor als im Verständnis der Zahlen. Eltern könnten dabei für mehrere Krankheiten zugleich Risikowerte erhalten, was die Auswahl weiter erschweren kann. Sie könnten Entscheidungen über die Auswahl eines Embryos treffen, ohne die Unterschiede zwischen relativen und absoluten Risiken zu verstehen. So entstünde schnell der Eindruck, die Wahl eines Embryos mit niedrigem Score senke das Risiko für das künftige Kind dramatisch oder beseitige es vielleicht sogar. Verstärkt wird all das durch geschäftliche Interessen: Der kommerzielle Anreiz der Branche könnte dazu führen, dass polygene Embryonen-Tests rosiger dargestellt werden, als es die Daten rechtfertigen — etwa indem Anbieter die relative statt der absoluten Risikoreduktion betonen.

Und auch der Weg dorthin ist nicht risikofrei: Für Menschen, die eine künstliche Befruchtung eigens für das Screening wählen, werden medizinische Risiken für die Patienten und ihre Nachkommen aufgeführt. Als ungewiss gilt in der Fachdebatte schließlich auch der Gesamtnutzen des Screenings. Umso wichtiger ist der genauere Blick darauf, was polygene Scores wirklich hergeben — und wo ihre Grenzen beginnen.

Wie wäre es, wenn sich Embryonen eines Tages auch nach einem berechneten Risiko für Autismus auswählen ließen? Viele Arbeiten, die sich mit der sogenannten polygenen Embryonenselektion befassen, bringen dieselbe Sorge zur Sprache, die Pleiotropie.

Das Prinzip dahinter ist unbequem. Selektiert das Screening auf ein Merkmal, das als positiv gilt, steigt womöglich zugleich das Risiko für ein Merkmal, das als negativ gilt. Weil Pleiotropie bislang schlecht verstanden ist, könnte die Selektion gegen mehrere psychische Erkrankungen – darunter Bedingungen im Autismus-Spektrum – ungewollt auch gegen Kreativität richten. Umgekehrt wirkt derselbe Mechanismus aber auch. Wer für kognitive Fähigkeit und Bildungserfolg selektiert, selektiert womöglich einige dieser Bedingungen gleich mit.

Als sehr besorgniserregend gilt eine andere Nutzung, die Auswahl von Merkmalen entlang sozialer Rassekonzepte, etwa Hautpigmentierung, Haarfarbe oder Gesichtsform. Eine solche Selektion könnte rassistische Vorstellungen biologischer Überlegenheit verstärken.

Eine weitere Folge betrifft die Botschaft, die von der Auslese ausgeht. Gegen Embryonen mit bestimmten Bedingungen zu selektieren vermittelt eine negative soziale Botschaft über den Wert der Menschen, die aktuell mit ebendiesen Bedingungen leben. Stigmatisierung oder Diskriminierung der durch das Embryonenscreening ausgelesenen Bedingungen wird entsprechend als mögliche Folge diskutiert. Für psychiatrische Bedingungen wiegt diese Sorge besonders schwer, denn biologische Erklärungen haben soziale Ausgrenzung bislang nicht verringert.

Die Menschen, mit denen die Auslese rechnet, erleben Ausgrenzung heute schon, denn junge autistische Menschen sind häufiger von sozialer Ausgrenzung und Mobbing betroffen. Die Sprache der Defizite beherrscht die Diskussion über Autismus ohnehin, in wissenschaftlichen Texten wie in der Presse. Autistische Menschen und ihre Familien hören immer wieder, Autismus sei ein tragisches Schicksal. Gerade die besonderen Stärken autistischer Menschen bleiben dabei auf der Strecke, weil der konventionelle medizinische Ansatz gezielt nach Störungen und Defiziten sucht. Am Ende stellt sich weniger eine technische Frage als eine menschliche, nämlich was eine Auslese all jenen bedeutet, die heute mit der Bedingung leben.

Wer wissen will, wo die Grenzen der Gendiagnostik verlaufen, wird nicht im Labor fündig, sondern in Gesetzen, Verträgen und Gerichtssälen. Die deutschsprachige medizinrechtliche Literatur zählt zu den Gefahren gentechnischer Testverfahren ausdrücklich die gesellschaftliche Stigmatisierung oder Diskriminierung der Betroffenen. Noch in der aktuellen Debatte um das Screening von Embryonen hält sich der Einwand, dass eine Absicht nicht respektlos sein muss, um in der Gesellschaft stigmatisierend zu wirken. In der Neurodiversitätsdebatte wird Behinderung zudem nicht allein als Eigenschaft eines Menschen verstanden, sondern auch als Ergebnis einer Umwelt, die auf dessen Eigenschaften nicht ausreichend Rücksicht nimmt.

Einen internationalen Rahmen setzt das Biomedizinübereinkommen des Europarats: Es enthält ein Diskriminierungsverbot und verbietet daneben die Keimbahntherapie ebenso wie die Geschlechtsauswahl — Schutzregeln, die nicht eingeschränkt werden dürfen. Prädiktive Gentests begrenzt die Konvention auf Gesundheitszwecke; Gentests zu gesundheitsfremden Zwecken sind ausgeschlossen.

Wie weit dieses Verbot reicht, zeigt die Rechtsprechung des Europäischen Gerichtshofs für Menschenrechte: Nicht schon jede Ungleichbehandlung ist verboten, sondern nur die unfaire Diskriminierung. Differenzierungen, die auf sachlich einleuchtenden Gründen beruhen, nicht willkürlich sind und im Übrigen verhältnismäßig bleiben, verstoßen nicht gegen das Verbot. Fragen eines Arbeit- oder Versicherungsgebers nach früheren Gentestresultaten können deshalb ausnahmsweise gerechtfertigt sein.

Und in Deutschland? Die vergleichende medizinrechtliche Betrachtung kam zu einem klaren Befund: In Deutschland bestanden keine Vorschriften, welche die Zulässigkeit genanalytischer Untersuchungen regelten, insbesondere im Arbeits- und Privatversicherungsbereich nicht. Lediglich zu Beginn der 1990er Jahre wurde einmal der Versuch unternommen, mit einem Arbeitsschutzrahmengesetz festzulegen, unter welchen Voraussetzungen Genanalysen während bestehender Arbeitsverhältnisse zulässig sein können — doch verabschiedet wurde das Gesetz nie. Ob Gentests im Arbeitsbereich zulässig sind, beurteilte sich stattdessen nach allgemeinen Regeln, etwa den Bestimmungen über arbeitsmedizinische Untersuchungen; im Versicherungswesen standen nur die allgemeinen versicherungsrechtlichen Regelungen zur Verfügung. Am Ende entscheidet nicht der Laborbefund, sondern die Abwägung darüber, was als fair gilt.

Abseits der Debatte um die Auswahl von Embryonen stehen für Familien mit einem betroffenen Kind oft zwei sehr persönliche Fragen im Raum: Warum gerade unser Kind — und wie wahrscheinlich ist es, dass ein weiteres ebenfalls betroffen ist?

Psychomotorische Entwicklungsstörungen, fachsprachlich neurodevelopmentale Störungen (NDDs), sind häufige Erkrankungen. Sie stellen Familien und das Gesundheitssystem vor große Herausforderungen. Die Identifikation der Krankheitsursache und die Einschätzung des Wiederholungsrisikos bei erneutem Kinderwunsch zählen zu den wichtigsten Anliegen betroffener Familien.

Leicht ist die Antwort darauf nicht: Die Diagnostik gestaltet sich im klinischen Alltag in vielen Fällen schwierig, weil die Ursachen vielfältig sind und genetischen wie nicht-genetischen Einflüssen unterliegen können. Viele genetische Dispositionen führen zudem erst im Zusammenwirken mit Umweltfaktoren zum Krankheitsausbruch. Bei Autismus beispielsweise lassen sich bis zu 15 Prozent der Varianten auf genetische Ursachen zurückführen.

Trotzdem ist viel in Bewegung. Insbesondere der Einsatz von Next-Generation-Sequencing und die systematische, genomweite Analyse aller kodierenden Gensequenzen — des sogenannten Exoms — ermöglichten die Identifikation einer Vielzahl von neuen Kandidatengenen. Allein für Autismus verzeichnet eine öffentliche Forschungsdatenbank über tausend Kandidatengene, die mit genetischen und neurobiologischen Belegen eingestuft wurden.

Was das für einzelne Familien bedeuten kann, zeigt eine Dissertation: Mithilfe der Exom-Sequenzierung wurden mögliche krankheitsverursachende Varianten in fünf konsanguinen Familien — Familien, in denen die Eltern miteinander verwandt sind — untersucht, insgesamt elf betroffene Personen. Am Ende konnten in zwei Familien die krankheitsursächlichen Genmutationen identifiziert werden, in den Genen CSPP1 und GCDH. Bei den anderen drei Familien blieb offen, ob die gefundenen Varianten wirklich ursächlich sind.

Für die Frage nach dem Wiederholungsrisiko zählt eine grundlegende Unterscheidung: Sitzt eine Veränderung in den Keimzellen, wird sie im Wege der geschlechtlichen Fortpflanzung auf die Nachkommen übertragen. Ist sie dagegen auf Körperzellen beschränkt, ist eine Vererbung ausgeschlossen. Und am Ende bleibt eine grundsätzliche Schwierigkeit: Die Bewertung der Varianten stellt eine Herausforderung dar, weil häufig heterogene Phänotypen vorliegen, es sich um seltene Erkrankungen handelt und die Varianten in vielen Fällen nur in einzelnen Familien oder Individuen auftreten.

Die Short-Read-Sequenzierung hat die Entdeckung von Genen tiefgreifend verändert. Vor allem einzelne Buchstabenänderungen und kleine Ein- und Verluststücke spürt sie auf. Schwierig wird es darüber hinaus: Struktur- und Repeat-Variation, also Umbauten und Wiederholungen im Erbgut, die für Autismus relevant ist, blieb der Short-Read-Sequenzierung weitgehend unzugänglich. Der Grund: Solche Varianten reichern sich in Genabschnitten an, die hochgradig repetitiv oder strukturell dynamisch sind. Und ebendiese Regionen sperren sich gegen die Zuordnung kurzer Lesefragmente. Im aktuellen Bild der Autismus-Genetik dürften sie deshalb unterrepräsentiert sein.

Eine Studie von Mortazavi und Kollegen setzt genau hier an. Mit Long-Read-Sequenzierung durchsucht sie das Erbgut von Menschen mit Autismus systematisch nach Struktur- und Repeat-Varianten. Die langen Abschnitte erlauben eine genauere Kartierung komplexer Genregionen — und so kommen bislang unzugängliche oder falsch charakterisierte Varianten ans Licht. Gefunden werden unter anderem große Einschiebungen, Inversionen und expandierende Tandem-Repeats. Selbst somatische Mosaik-Ereignisse, also Veränderungen, die während der frühen Entwicklung entstehen, werden so sichtbar. Das Kernergebnis in Zahlen: Seltene Varianten, identifiziert durch kombinierte Lang- und Kurzlese-Sequenzierung, erklären 11,7 Prozent der Varianz des Autismus-Status. Aufgeschlüsselt entfallen davon 5,7 Prozent auf Strukturvarianten und 3,2 Prozent auf Tandem-Repeats. Weitere 4,6 Prozent steuern seltene kleine Varianten bei, also Einzelbuchstaben-Veränderungen. Bezieht man zusätzlich den Beitrag vieler häufiger Risiko-Varianten ein, wächst die erklärte Varianz auf 13,8 Prozent.

Und was heißt das für die Fälle, die genetisch rätselhaft blieben? Ein Teil dieser ungelösten Autismus-Fälle könnte auf Varianten beruhen, die mit herkömmlichen Methoden schlicht nicht entdeckt wurden. Darüber hinaus deutet die Arbeit an, dass bisherige Schätzungen des genetischen Beitrags zu Autismus jedenfalls teils durch die Grenzen der früheren Technik begrenzt waren. Manche der gefundenen Strukturvarianten stören Gene direkt oder greifen in ihr Spleißen ein, einen Schritt bei der Ablesung von Genen. Andere beeinträchtigen nicht-kodierende Regulationselemente, also Abschnitte, die Genaktivität steuern, ohne selbst Code zu tragen. Insgesamt weitet die Arbeit damit die Landkarte der Mutationen und Mechanismen des Autismus.

Doch was ist mit der einzelnen, schweren Veränderung — dem einen Treffer im Erbgut, der für sich genommen schon etwas bewegt? Die Antwort führt zu den de-novo-Mutationen: Veränderungen, die nicht von den Eltern geerbt werden, sondern erst im Kind entstehen. Bei Autismus bestehen sie überwiegend aus Kopienzahlvarianten, also Abschnitten des Erbguts, die vervielfacht oder gestrichen sind, und aus Punktmutationen, die Gene unterbrechen. Jede einzelne davon wiegt mehr als eine verbreitete gemeinsame Variante, doch gemeinsam erklären sie weniger als fünf Prozent der gesamten Erkrankungsdisposition.

Die Datenlage hat einen blinden Fleck: Ostasiatische Bevölkerungen sind in genomweiten genetischen Studien bis heute unterrepräsentiert. Ein chinesisches Forschungsteam hat deshalb bei 369 Kindern mit Autismus und deren Eltern das Exom vollständig sequenziert, also die Gesamtheit der proteincodierenden Abschnitte des Erbguts. Allein in dieser Kohorte fanden sich zahlreiche Neumutationen: 55 Varianten mit schwerwiegender und 165 mit mittlerer Wirkung. Dazu kamen de-novo-Kopienzahlvarianten, die bekannte Autismus-Gene betrafen, etwa Verdopplungen von RAI1 und UBE3A oder Verluste von TBR1 und SHANK3.

Aufschlussreich wurde der Abgleich mit der SFARI-Gendatenbank, einer öffentlichen Sammlung von Autismus-Risikogenen. Nur rund 30 Prozent der Gene mit schwerwiegender Neumutation — 18 von 55 — standen dort bereits auf der Liste. Der statistische Test TADA-Denovo erklärte zudem 11 Gene mit schwerem und 35 Gene mit mittlerem Effekt zu signifikanten Risikokandidaten — und keines davon stand bisher in der SFARI-Liste. Und noch ein Befund sticht ins Auge: Die de-novo-Risikogene der chinesischen Kohorte überlappten kaum mit den entsprechenden Genlisten japanischer Kohorten.

Demnach bleibt das Gesamtbild der Genetik über Populationen hinweg ähnlich, doch wie häufig einzelne genetische Beiträge auftreten, kann sich mit der geografischen Isolation einer Bevölkerung verschieben. Vollständig ist keine Genliste — erschöpfend wird das Bild nur, wenn große Kohorten aus verschiedenen Bevölkerungen sequenziert werden.

Auf welchem Grund stehen die neuen Befunde eigentlich? Drei Fragen helfen, das Fundament zu sortieren: Wo im Erbgut lassen sich Risiken überhaupt fassen? Sind Diagnosen scharf getrennte Kategorien oder die spitzen Enden durchgängiger Merkmale? Und was bedeutet es, wenn von hohen Erblichkeitswerten die Rede ist?

Zuerst die Frage nach den Risikoorten. Genomweite Assoziationsstudien, die das Erbgut nach häufigen Risikovarianten durchsuchen, waren bei ADHS nicht erfolgreich. Eine Metaanalyse von 20 183 Menschen mit ADHS-Diagnose und 35 191 Kontrollpersonen identifizierte die ersten genomweit signifikanten Risikoorte für ADHS — zwölf unabhängige Stellen im Erbgut. Für Autismus gelang der Nachweis der ersten häufigen Risikovarianten, die robust mit der Störung assoziiert sind. Und wie bei anderen komplexen Erkrankungen hat jede dieser häufigen Varianten für sich genommen nur geringe Wirkung.

Die zweite Frage betrifft die Diagnose selbst. Zwillingsstudien hatten bereits vermutet, dass eine ADHS-Diagnose das äußerste Ende erblicher quantitativer Merkmale darstellt. Die Genom-Studie selbst fand eine starke Übereinstimmung mit Erbgut-Studien, die ADHS-Symptome in der Allgemeinbevölkerung als kontinuierliches Maß erfasst hatten. Die klinische ADHS-Diagnose ist demnach die extreme Ausprägung kontinuierlich erblicher Merkmale.

Und die dritte Frage? Sie führt auf den Begriff der Erblichkeit zurück: Er bezeichnet den Anteil der Merkmalsvarianz, den genetische Faktoren erklären. Die Schätzung für Autismus stammt aus einer schwedischen populationsbasierten Kohorte mit 37 570 Zwillingspaaren und 2 642 064 Geschwisterpaaren. Im besten Modell lag die Erblichkeit von Autismus bei 83 Prozent. Das Risiko stieg dabei mit der genetischen Verwandtschaft. Heißt das, die Umwelt spiele keine Rolle? Die geteilte Umwelt — Einflüsse, die Geschwister einander ähnlich machen — trug nur minimal zum Risiko bei. Die übrigen 17 Prozent entfielen auf nicht geteilte Einflüsse, die Geschwister einander unähnlich machen — etwa Messungenauigkeit oder biologisches Rauschen. Familien- und Zwillingsstudien legen nahe, dass die Umwelteinflüsse nicht geteilt sind.