Prionen und Demenz: Wenn Eiweiße sich selbst vermehren

Prionkrankheiten sind übertragbare, tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankungen, die sowohl beim Tier als auch beim Menschen auftreten. Ihre Entdeckungsgeschichte reicht von frühen Beobachtungen bei Tieren bis zu den ersten beim Menschen beschriebenen Fällen.

Bei den Tieren wurde die Traberkrankheit der Schafe und Ziegen, auch Scrapie genannt, erstmals im Jahr 1732 beschrieben. Dieses Tierleiden war schon lange zuvor bekannt, und eine Übertragbarkeit zwischen den einzelnen Tieren wurde bereits damals vermutet, ohne dass sich ein klarer Mechanismus feststellen ließ. Einen wichtigen Beleg lieferte das Jahr 1936: Damals wurde gezeigt, dass Scrapie experimentell übertragbar ist.

Beim Menschen wurde die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit in den Jahren 1920 und 1921 beschrieben. Ihre Namensgeber waren der Kieler Neurologe Hans Creutzfeldt und der Hamburger Neurologe Alfons Jakob, die das Krankheitsbild getrennt voneinander schilderten. Es wurde zunächst Spastische Pseudosklerose genannt und als neurodegenerative Erkrankung eingeordnet. Zu den weiteren menschlichen Prionkrankheiten zählen die im Jahr 1957 beschriebene Kuru-Krankheit sowie die im Jahr 1986 beschriebene Tödliche Familiäre Schlafkrankheit.

Im Jahr 1935 kam mit dem Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, kurz GSS, eine weitere menschliche Prionkrankheit hinzu. Beim GSS ist die Gangunsicherheit, fachsprachlich Ataxie genannt, normalerweise das Hauptsymptom, während eine Demenz erst später im Krankheitsverlauf auftritt. Damit unterscheidet es sich von der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, bei der eine rasch progrediente Demenz ein wichtiges Hauptsymptom ist. Das Syndrom kann sich früher als die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit manifestieren – im Durchschnittsalter von 43 Jahren – und verläuft typischerweise langsamer; meist kommt es innerhalb von fünf Jahren nach Krankheitsbeginn zum Tod.

Humane Prionkrankheiten wurden anfangs als neurodegenerative Erkrankungen unbekannter Ätiologie klassifiziert, denen lediglich pathologische Veränderungen des zentralen Nervensystems zugrunde liegen. Wegen ihrer Übertragbarkeit und der durch sie verursachten schwammartigen Hirndegeneration fasste man diese Krankheiten unter der rein beschreibenden Bezeichnung Transmissible Spongiforme Enzephalopathien zusammen, während die Bezeichnung Prionkrankheiten auf den Erreger verweist.

Kuru gilt als die erste bekannte menschliche Prionenerkrankung. Beschrieben wurde sie bei den Menschen aus dem Stamm der Fore im östlichen Hochland von Papua-Neuguinea. Gajdusek und Vincent Zigas stellten Kuru 1957 in zwei Veröffentlichungen erstmals vor. Erste Fälle waren allerdings bereits um 1920 beobachtet worden, in die westliche Medizin gelangte die Krankheit jedoch erst in den späten 1950er-Jahren.

Übertragen wurde Kuru durch rituellen Endokannibalismus. Verstorbene wurden im Rahmen eines Rituals von den Hinterbliebenen verspeist. Frauen und Kinder verspeisten üblicherweise das infektiöse Gehirn, weshalb die Erkrankung primär bei ihnen auftrat. Erwachsene Männer waren dem gefährlichen Material wie Gehirn und Eingeweide seltener ausgesetzt.

Auf dem Höhepunkt der Epidemie tötete Kuru ein bis zwei Prozent der Bevölkerung. In manchen Dörfern verschwanden die erwachsenen Frauen fast völlig. Betroffen waren vor allem Personen im Alter zwischen 5 und 60 Jahren, bei Erwachsenen mit einem auffälligen Überschuss an Frauen. Kuru war einst eine der häufigsten Todesursachen bei Frauen in der Fore-Region.

Auch das Krankheitsbild war ungewöhnlich. Betroffene zeigten oft unangemessene Euphorie und Zwangslachen. Wegen einer langen Inkubationszeit von bis zu 20 Jahren nahm Gajdusek zunächst einen „slow virus“ als Erreger an. 1959 vermutete der Neuropathologe William Hadlow einen Zusammenhang zwischen Kuru und Scrapie.

Nachdem die kannibalistischen Praktiken eingestellt worden waren, wurden keine weiteren Fälle berichtet. Dieser Rückgang der Kuru-Inzidenz ist auf das Ende des rituellen Kannibalismus zurückzuführen. Seit 1985 wurden weniger als 15 Todesfälle pro Jahr durch Kuru gemeldet. Auffällig war, dass Brüder mit Kuru häufig im gleichen Alter starben, was auf eine Ansteckung in ähnlichem Lebensalter hindeutete. Besonders deutlich war der Wandel bei den Jüngsten. Bei nach 1954 geborenen Kindern im South Fore fehlten Kuru-Fälle. Für die Übertragung von Kuru auf Schimpansen erhielt Gajdusek 1976 den Nobelpreis.

Iatrogene CJD entsteht durch die versehentliche Übertragung von Prionen bei medizinischen oder chirurgischen Eingriffen. Kleinwüchsige Kinder und junge Erwachsene mit einem Wachstumshormonmangel erhielten Injektionen mit menschlichem Wachstumshormon. Solche Behandlungen begannen 1958 und endeten 1985. Das Hormon wurde dabei aus großen Sammlungen von Hirnanhangdrüsen Verstorbener gewonnen.

Die Herstellung beruhte auf der Verarbeitung in großen Chargen, die sich später als verhängnisvoll erweisen sollte. Vor der Einführung gentechnisch hergestellten Hormons war es pharmazeutische Praxis, 5.000 bis 20.000 Hirnanhangdrüsen in einer einzigen Charge zu verarbeiten. Darin lag das Risiko, denn schon wenige Drüsen von Spendern mit einer unerkannten CJD-Erkrankung konnten die gesamte Charge verunreinigen. Die Inkubationszeiten solcher Infektionen reichen von Jahren bis zu Jahrzehnten, weshalb das Problem lange unerkannt blieb. Die Behandlung mit Wachstumshormon wurde 1985 erstmals mit iatrogener CJD in Verbindung gebracht. Daraufhin wurde das Präparat in vielen Ländern verboten. An seine Stelle trat biosynthetisch hergestelltes Hormon.

Das volle Ausmaß zeigte sich erst mit den Jahren. In Frankreich erkrankten 119 von 1.880 behandelten Empfängern an iatrogener CJD, was einer Rate von 6,3 Prozent entspricht, im Vereinigten Königreich 65 von 1.800 Empfängern (3,6 Prozent) und in den USA 29 von 7.700 Empfängern (0,4 Prozent). Weltweit summierten sich die mit Wachstumshormon verbundenen CJD-Fälle auf 226. Doch das verseuchte Hormon war nicht der einzige Übertragungsweg. Auch transplantierte harte Hirnhaut, die sogenannte Dura mater, konnte den Erreger weitertragen, und weltweit wurden 228 solcher Fälle gezählt. Quelle fast aller dieser Dura-Infektionen war ein einzelner Hersteller in Deutschland, die B. Braun Melsungen AG. In Japan wurden schätzungsweise bis zu 20.000 solcher Transplantate pro Jahr verwendet. Allein die 142 dortigen Fälle machten rund zwei Drittel des weltweiten Dura-Gesamts aus. Rechnet man alle medizinischen Übertragungswege zusammen, waren bis zum Jahr 2012 insgesamt 450 Fälle iatrogener CJD erfasst.

Schon bevor ihr Erreger bekannt war, wusste man um die Übertragbarkeit dieser Erkrankungen; das auslösende Agens selbst blieb jedoch zunächst unbekannt. Im Jahr 1967 stellten Tikvah Alper und John Stanley Griffith die Hypothese eines übertragbaren Proteins auf, und 1982 gelang es dem Biochemiker Stanley Benjamin Prusiner, das krankhafte Protein zu isolieren, wofür er später den Nobelpreis erhielt. Er benannte den Erreger, der sich von Nukleinsäuren, Viren und Plasmiden abgrenzt, als Prion – kurz für „proteinaceous infectious particle“. Seit 1982 prägt die sogenannte Prionhypothese das Feld; ihr zufolge werden diese übertragbaren Erkrankungen durch die Fehlfaltung und Verklumpung von Prionproteinen verursacht.

Das physiologische Prionprotein besteht primär aus Alpha-Helices, während die krankhafte Form vermehrt aus Beta-Faltblatt-Strukturen aufgebaut ist. Dabei wirkt ein sich selbst verstärkender Mechanismus: Das gesunde, normale Prionprotein wird von der krankhaften Form selbst in die krankhafte Form gebracht. Durch diese Konformationsänderung wird die krankhafte Form resistent gegen den Abbau durch Proteasen, insbesondere Proteinase K. Zudem sind Prionen gegenüber den üblichen Desinfektionsmaßnahmen resistent. Die Anhäufung der Prionen im Gehirn führt schließlich zur Neurodegeneration mit charakteristischer Gewebeveränderung; die ausgedehnte schwammartige Veränderung des Gewebes gilt dabei als wegweisend.

Prionkrankheiten treten in unterschiedlichen Formen auf; bislang sind vier bekannt. Die meisten Fälle sind sporadisch: Die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist die häufigste menschliche Prionkrankheit und für etwa 85 Prozent aller Fälle verantwortlich. Für diese Form wurde bisher keine Ursache gefunden, sie tritt spontan auf. Andere Formen sind erblich und machen 10 bis 15 Prozent der Fälle aus; zu den dominant vererbten Prionkrankheiten zählen die familiäre Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom und die fatale familiäre Insomnie. So entsteht die tödliche familiäre Insomnie, wenn die krankheitsauslösende Mutation auf demselben Allel mit Methionin am Codon 129 gekoppelt ist; ihr Hauptbefall liegt im Thalamus.

Im Jahr 1985 begann in Großbritannien eine Tierseuche, die als BSE oder Rinderwahn bekannt wurde. Ihre Ursache lag in der Tierhaltung selbst: Die zerkleinerten Kadaver von Nutztieren, auch von Schafen, wurden als eiweißreiches Ergänzungsfutter an Wiederkäuer verfüttert. Durch das fortgesetzte Wiederverwerten solcher Kadaver reicherte sich der Erreger im Tierfutter immer weiter an. Die Seuche erreichte ihren Höhepunkt im Januar 1993, als pro Woche etwa 1000 Rinder an BSE starben.

Die wohl wichtigste Gegenmaßnahme war in Großbritannien das 1988 verhängte Verfütterungsverbot für Wiederkäuerprotein. Von 1992 an begann dieses Verbot, die Epidemie allmählich unter Kontrolle zu bringen. Parallel richtete Großbritannien 1990 eine Überwachungsstelle für die menschliche CJK ein. Lange galt eine Gefahr für den Menschen als eher unwahrscheinlich. Doch über die Nahrungskette wurde der Erreger schließlich auf den Menschen übertragen und löste ein ungewöhnliches, früh beginnendes neurologisches Krankheitsbild aus, das später als Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bezeichnet wurde. Als Infektionsquelle gilt Rindfleisch, das mit Nervengewebe verunreinigt war. Die ersten zehn vCJD-Fälle wurden im April 1996 in Großbritannien gemeldet; die Betroffenen waren mit 16 bis 39 Jahren auffallend jung. Statt der sonst üblichen Verläufe zeigten sie vor allem psychiatrische Symptome.

Bald darauf verknüpften epidemiologische Studien und Übertragungsversuche die Ursache der vCJD mit BSE-Prionen. Der erste vCJD-Fall erkrankte Anfang 1994, fast ein Jahrzehnt nach dem ersten BSE-Fall bei Rindern. Wie groß die Epidemie beim Menschen werden würde, blieb zunächst offen: Modellrechnungen reichten von weniger als hundert bis zu Hunderttausenden Fällen. Diese düstersten Befürchtungen bewahrheiteten sich jedoch nicht. Weltweit wurden letztlich nur etwas mehr als 200 Fälle von vCJD gemeldet, und seit mehreren Jahren sind keine neuen vCJD-Fälle mehr aufgetreten. Ein Grund dürfte sein, dass sich infiziertes Gewebe beim Menschen anders als bei Rindern nicht in einem Kreislauf anreicherte.

Prionenerkrankungen gelten in der Forschung längst nicht mehr als isolierter Sonderfall, sondern werden als Modell für andere neurodegenerative Erkrankungen diskutiert. Immer mehr Belege sprechen dafür, dass die Aggregation von Proteinen auch häufigeren Krankheiten wie der Demenz vom Alzheimer-Typ und der Parkinson-Krankheit zugrunde liegt. Diese beiden Leiden beruhen allerdings auf der Ablagerung von Aβ und Tau im Falle der Alzheimer-Erkrankung und von α-Synuklein im Falle der Parkinson-Krankheit – also auf jeweils eigenen Eiweißen.

Der Brückenschlag gelingt, weil diese krankheitstypischen Proteine zumindest einige Eigenschaften des krankhaften Prionproteins zeigen. Für die Alzheimer-Erkrankung ließ sich das im Tierversuch nachstellen. Transgene Mäuse entwickeln nach Einbringen von Extrakten aus dem Gehirn von Alzheimer-Patienten Amyloidplaques aus Amyloid-beta-Peptid. Ähnlich lösen mutierte Tau-Aggregate in transgenen Mäusen und Zellkulturen die Aggregation von weiterem Tau aus. Auch im menschlichen Gehirn korrelierte in unterschiedlichen Hirnregionen die Saataktivität des Tau positiv mit dem Braak-Stadium.

Bei der Parkinson-Krankheit stützen zwei auffällige Beobachtungen die Prion-Analogie. Zum einen hatten Patienten nach vollständiger Durchtrennung des Vagusnervs ein deutlich geringeres Parkinson-Risiko, was darauf hindeutet, dass der Vagusnerv an der Krankheitsentstehung beteiligt ist. Zum anderen fanden sich bei Parkinson-Patienten, denen fetale Substantia-nigra-Neurone transplantiert worden waren, etwa zehn Jahre nach der Transplantation in den transplantierten Zellen Lewy-Körperchen. Das spricht für einen axonalen Transport des fehlgefalteten α-Synukleins mit Übergang in die transplantierten Neurone.

Was all diese Befunde verbindet, ist ein gemeinsames Grundmuster – die Ausbreitung von einer ZNS-Region auf eine andere. So überträgt sich das Konzept des sich selbst vermehrenden, fehlgefalteten Proteins damit Schritt für Schritt von den klassischen Prionenerkrankungen hinüber auf die weit verbreiteten Leiden. Dass diese damit untereinander ansteckend wären, lässt sich daraus jedoch nicht ableiten. Epidemiologische Daten liefern keinen Hinweis auf eine Übertragbarkeit von Alzheimer oder Parkinson zwischen Menschen.

Amyloid-beta ist das Eiweiß, das sich bei der Alzheimer-Krankheit im Hirngewebe und in den Blutgefäßen des Gehirns ablagert und dort eine zerebrale Amyloid-Angiopathie hervorruft. Im Jahr 2015 beobachteten Forscher, dass Patienten, die aus Leichen gewonnenes Wachstumshormon erhalten hatten und an einer Prionenerkrankung gestorben waren, zugleich häufig eine solche Amyloid-Angiopathie und Ablagerungen im Hirngewebe aufwiesen. In dieser vergleichsweise jungen Altersgruppe ist eine solche Eiweißpathologie ausgesprochen selten. Erbliche Ursachen ließen sich ausschließen, denn keiner dieser Patienten trug krankhafte Mutationen im Prionprotein-Gen.

Kurz darauf ließ sich dieselbe Übertragung auch bei Empfängern verunreinigter Transplantate der harten Hirnhaut nachweisen. Im untersuchten Gewebe fand sich das Amyloid-beta im verpflanzten, nicht aber im körpereigenen Anteil der harten Hirnhaut. Die Ablagerungen häuften sich dort, wo zuvor das Transplantat eingesetzt worden war.

Dass solche Amyloid-beta-Keime die Pathologie tatsächlich auslösen können, wurde in einem Tierversuch bestätigt. Jahrzehntelang in Ampullen aufbewahrtes Wachstumshormon wurde auf Mäuse übertragen, die daraufhin eine beschleunigte Amyloid-Angiopathie entwickelten. Auch Empfänger, die nicht an der Prionenerkrankung gestorben waren, zeigten die Amyloid-Pathologie.

Ein ähnliches Muster zeigte sich nach Hirnoperationen. Bei vier Patienten, die im Kindes- oder Jugendalter neurochirurgisch behandelt worden waren, trat die Hirnblutung rund drei Jahrzehnte später auf, verursacht durch eine schwere zerebrale Amyloid-Angiopathie. In einem dokumentierten Fall erlitt eine Frau, die als Kleinkind am Gehirn verletzt worden war, mit 33 Jahren ihre erste spontane Hirnblutung. Keiner dieser Patienten trug eine der Genveränderungen, die eine frühe Amyloid-Pathologie erklären könnten.

Die Folgen beschränkten sich nicht auf Blutungen. Von acht untersuchten Empfängern des Wachstumshormons wurden fünf mit Symptomen einer früh einsetzenden Demenz überwiesen. Die Symptome setzten bei vier von ihnen zwischen 38 und 49 Jahren ein. Zusammengenommen nähren diese Beobachtungen die Möglichkeit, dass sich Amyloid-beta-Pathologie — ähnlich wie eine Prionenerkrankung — durch neurochirurgische Eingriffe von Mensch zu Mensch übertragen lässt.

Kann die Alzheimer-Krankheit von einem Menschen auf einen anderen übergehen? Über diese Frage wird in der Fachwelt gestritten, und dieselben Befunde werden von den Beteiligten gegensätzlich gedeutet. Im Zentrum steht das Eiweiß Amyloid-beta, dessen Ablagerungen im Hirngewebe und in den Blutgefäßen für die Krankheit kennzeichnend sind.

Eine Arbeitsgruppe untersuchte Patienten, die als Kinder mit Wachstumshormon aus menschlichen Leichen behandelt worden waren, und führt deren spätere Erkrankung auf verunreinigtes Hormonmaterial zurück. Aus diesen Fällen ziehen die Autoren einen weitreichenden Schluss: Sie halten Alzheimer für übertragbar. Nach ihrer Deutung besitzt die Krankheit damit dreierlei Herkunft: Es gibt sporadische, erbliche und seltene erworbene Formen. Die Autoren sehen darin dieselben Grundsätze am Werk, die auch für andere Nervenerkrankungen mit fehlgefalteten Eiweißen gelten. Zugleich räumen sie ein, dass manche Betroffene trotz Kontakt mit den Eiweiß-Keimen ohne Symptome bleiben.

Andere Fachleute halten dagegen und verweisen auf gegenläufige Daten. In einer epidemiologischen Auswertung von 796 verstorbenen Empfängern von Leichen-Wachstumshormon hatte keiner Alzheimer oder Parkinson entwickelt, obwohl gerade diese Gruppe fremden Eiweiß-Partikeln besonders stark ausgesetzt gewesen sein dürfte. Dazu kommt ein zweiter Einwand aus der klinischen Beobachtung: Empfänger fremder Amyloid-beta-Aggregate zeigen keinen geistigen Abbau. Für diese Seite spricht das dafür, die Weitergabe des Eiweißes und die eigentliche Demenz sorgfältig auseinanderzuhalten.

Zwischen den Lagern versucht eine wissenschaftliche Arbeit, das Risiko nüchtern einzuordnen. Sie bewertet die Übertragung von Amyloid-beta zwischen Menschen als reale, aber keine erhebliche Bedrohung. Die bislang dokumentierten Fälle seien zu wenige, um von einer Gefahr für die menschliche Gesundheit zu sprechen. Auch Blutübertragungen gelten nach derzeitigem Kenntnisstand als unwahrscheinliche Quelle einer solchen Weitergabe. Zugleich offenbarten die Fälle ein neuropathologisches Bild, das sich von der gewöhnlichen Alzheimer-Krankheit unterscheide. Damit bleibt offen, was die Beteiligten am Ende trennt: ob aus der Übertragung des Eiweißes regelhaft eine Alzheimer-Erkrankung erwächst.

Was den heutigen Schutz angeht, lohnt ein Blick auf zwei Seiten: auf das, was bereits greift, und auf das, was der Medizin noch fehlt. Wo früher menschliche Hirnhaut und aus Leichen gewonnenes Wachstumshormon zum Einsatz kamen, wird heute auf Ersatzstoffe zurückgegriffen: Die Hirnhaut-Transplantate wurden durch synthetische Patches und das Hormon durch ein rekombinant hergestelltes Präparat ersetzt. Beide Materialien werden in der Medizin nicht mehr eingesetzt; ihre Verwendung endete 1985 beziehungsweise Mitte der 1990er Jahre. Dieser Wechsel verringert das Risiko einer Übertragung von Mensch zu Mensch erheblich.

Nötig sind solche Vorkehrungen, weil die fehlgefalteten Eiweiße außergewöhnlich schwer zu zerstören sind: Sie überstehen die Inaktivierung mit Formaldehyd und herkömmliche Sterilisationsverfahren. Die bewährte Labormethode zur Prionen-Sterilisation lässt sich zudem nur auf unempfindliche Instrumente anwenden, nicht auf lebendes Gewebe. Empfindliche Geräte wie Endoskope und Elektroden bleiben dagegen eine Herausforderung.

Für Instrumente, die mit riskantem Gewebe in Berührung gekommen sind, greifen deshalb besondere Regeln. Bei einer Biopsie etwa sind Einmalzangen zu benutzen und anschließend zu entsorgen. Auch die Bürsten zur Reinigung der Endoskopkanäle sind nach Gebrauch zu entsorgen. Fixierende Mittel wie Glutardialdehyd dagegen können Prionen stabilisieren und sollen bei der Aufbereitung betroffener Endoskope nicht verwendet werden. Von den bisher als prionenwirksam deklarierten Reinigungsmitteln hat die überwiegende Mehrzahl einen pH-Wert von mindestens 10. Neuere, schonendere Verfahren wie alkalische Reinigungslösungen, Phenolika und gasförmiges Wasserstoffperoxid haben sich als instrumentenschonend erwiesen und erreichen einen hohen, wenn auch nicht immer vollständigen Grad an Prionen-Inaktivierung.

Bei der Diagnose richten sich die Hoffnungen auf ein Laborverfahren, das fehlgefaltete Prionproteine über eine erschütterungsinduzierte Umwandlung nachweist; es gilt als aussichtsreichster Weg zu einem empfindlichen und praxistauglichen Test. In Blindtests an Plasma Betroffener ist dieses Verfahren allerdings noch nicht validiert.

Bei der Therapie bleibt dagegen eine entscheidende Lücke: Eine Behandlung, die den Verlauf der Krankheit verändern könnte, steht derzeit nicht zur Verfügung.